指導(dǎo)原則
抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則
抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則
一、背景
腫瘤免疫治療（immuno-oncology，IO）是當(dāng)前抗腫瘤新藥的重要研發(fā)領(lǐng)域，隨著多個(gè)靶向程序性死亡受體 1
（programmed death-1, PD-1）或其配體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑
（immune checkpoint inhibitors, ICIs）[1-3]、雙特異性 T 細(xì)胞連接抗體（Bispecific T cell Engager, BiTE）、激動(dòng)劑抗體以及細(xì)胞治療產(chǎn)品等在全球批準(zhǔn)上市[4, 5]，免疫治療已逐漸成為多種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，目前尚有大量新的免疫靶點(diǎn)藥物正處在臨床研發(fā)的不同階段[6]。制藥企業(yè)和學(xué)術(shù)界在不斷探索新靶點(diǎn)、更精準(zhǔn)的治療人群和更有效聯(lián)合治療方案的同時(shí)，也越來(lái)越清楚地認(rèn)識(shí)到免疫治療藥物與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物和小分子靶向藥物在安全性上具有顯著的差異，也發(fā)現(xiàn)少數(shù)非免疫治療與免疫治療具有相似的安全性特征。
免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event, irAE） 的識(shí)別和判定領(lǐng)域目前尚無(wú)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，使得在不同的藥物臨床試驗(yàn)中，存在不同的 irAE 定義和判定流程，在對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總時(shí)，難以全面系統(tǒng)地識(shí)別和分析 irAE， 這將不利于說(shuō)明書安全性信息的充分呈現(xiàn)，并可能影響患者的用藥安全。為此，我們根據(jù)免疫治療藥物的作用機(jī)制和irAE 特點(diǎn)，對(duì) irAE 的定義和判定流程提出科學(xué)性建議，明
目錄
二、定義及判定考慮.................................... 2
（一）免疫相關(guān)不良事件的定義.......................... 2
（二） 判定醫(yī)學(xué)考慮................................... 4
（三）判定流程....................................... 6
三、說(shuō)明書免疫相關(guān)不良事件的呈現(xiàn)....................... 7
（一）一般原則....................................... 7
（二）特殊情形的考慮................................. 9
（三）安全信息的更新................................ 10
確在不同研究設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中 irAE 的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)形式，并闡明說(shuō)明書中相關(guān)不良反應(yīng)信息撰寫考慮。
本指導(dǎo)原則適用于腫瘤免疫治療。本指導(dǎo)原則旨在提升腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn) irAE 識(shí)別和判定的科學(xué)性和穩(wěn)健性， 提高研究者手冊(cè)、臨床研究報(bào)告（clinical study report, CSR）、 臨床安全性總結(jié)（summary of clinical safety, SCS）和說(shuō)明書藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）的撰寫質(zhì)量，加強(qiáng)對(duì)參加試驗(yàn)的受試者和上市后用藥患者人群的保護(hù)。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，
GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
二、 定義及判定考慮
（一）免疫相關(guān)不良事件的定義
當(dāng)前，建議 irAE 定義為：抗腫瘤藥物/治療臨床試驗(yàn)中， 經(jīng)判定與免疫機(jī)制有因果關(guān)系的所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)。
雖然稱為免疫相關(guān)“不良事件”，但 irAE 實(shí)際是因抗腫瘤藥物作用機(jī)制導(dǎo)致的免疫機(jī)制介導(dǎo)引起的“不良反應(yīng)”。irAE 應(yīng)基于藥物警戒標(biāo)準(zhǔn)和
MedDRA 術(shù)語(yǔ)編碼進(jìn)行識(shí)別和表征， 是 AE、治療中出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event, TEAE）和 ADR 的子集（圖 1）。
圖 1、免疫相關(guān)不良事件的定義及關(guān)系
當(dāng)前腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)方案中免疫相關(guān)事件存在多種定義——免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event, irAE）、免疫介導(dǎo)不良事件（immune-mediated adverse event, imAE）和免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse drug reaction, irADR）等，上述術(shù)語(yǔ)定義存在交集和差異。為提高 irAE 判定的科學(xué)性、一致性和可操作性，結(jié)合當(dāng)前臨床實(shí)踐，并便于國(guó)際之間、學(xué)術(shù)界與行業(yè)間的交流，建議采用免疫相關(guān)不良事件（irAE）統(tǒng)一描述腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)中的免疫相關(guān)安全性事件。如需在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用其它免疫
相關(guān)術(shù)語(yǔ)，如 imAE 或 irADR 等，建議申辦者明確不同術(shù)語(yǔ)的定義及使用場(chǎng)景，明確其與 irAE 的異同。
（二） 判定醫(yī)學(xué)考慮
IrAE 是由免疫機(jī)制介導(dǎo)發(fā)生的，臨床表現(xiàn)主要與免疫細(xì)胞的活化相關(guān)，具有如下特征：
● 通常為脫靶免疫反應(yīng)，可累及單個(gè)或多個(gè)器官系統(tǒng)；
● 部分產(chǎn)品的劑量-暴露量-安全性特征不明確，低劑量也可能導(dǎo)致嚴(yán)重 irAE；
● 發(fā)生時(shí)間多樣，部分在用藥后較快發(fā)生（如細(xì)胞因子釋放綜合征通常在 48 小時(shí)內(nèi)發(fā)生），并迅速加重；部分具有遲滯效應(yīng)，在用藥數(shù)月后發(fā)生；部分在停藥后發(fā)生并持續(xù)加重；
● 部分 irAE 的發(fā)生率極低，需大樣本和長(zhǎng)時(shí)間觀察才能暴露；
● 不同作用機(jī)制的產(chǎn)品可具有相似的 irAE[7]。
如前所述，irAE 為 ADR。常規(guī) ADR 的判定通�？紤]如下因素：事件與治療的時(shí)間相關(guān)性，生物學(xué)合理性，去激發(fā)或再激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果（如有），試驗(yàn)組與對(duì)照組之間 AE 發(fā)生率的比較，藥理學(xué)和/或毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)支持，劑量-暴露量-事件相關(guān)性（如有），以及同靶點(diǎn)藥物不良反應(yīng)等。對(duì)于存在時(shí)間相關(guān)性且不存在其他重要混雜因素的罕見(jiàn)嚴(yán)重事件，也常
被判定為 ADR，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮壞死解松解癥（toxic epidermal necrosis, TEN）。
基于前述 irAE 的特點(diǎn)，在臨床試驗(yàn)中，往往難以完全參照 ADR 判定的一般性原則判定 irAE。因此，建議進(jìn)一步考慮如下因素判定 irAE：
（1） 針對(duì)目標(biāo) irAE（包括疑似 irAE）是否使用了全身類固醇治療、其他免疫抑制治療或內(nèi)分泌替代治療，以及治療后轉(zhuǎn)歸；
（2） 病理檢測(cè)結(jié)果（如有）；
（3） 靶點(diǎn)免疫學(xué)機(jī)制；
（4） 事件與治療的時(shí)間相關(guān)性，包括長(zhǎng)期用藥后發(fā)生，重新用藥后事件是否再次出現(xiàn)或加重，以及停藥后發(fā)生并加重的情形；
（5） 該事件同靶點(diǎn)藥物已報(bào)告并明確為 irAE；
（6） 目標(biāo) irAE 嚴(yán)重程度，單器官還是多器官/系統(tǒng)累及；
（7） 患者自身免疫疾病病史和基線疾病狀態(tài)；
（8） 安全性相關(guān)生物標(biāo)記物的支持（如有）；
（9） 排除其他病因，與臨床表現(xiàn)相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷（如免疫相關(guān)性肺炎和感染性肺炎）；
（10） 排除其他可導(dǎo)致目標(biāo)不良事件的合理解釋（例如感染、合并用藥和基礎(chǔ)疾病等）。
（三）判定流程
在產(chǎn)品總體醫(yī)學(xué)判定上，申辦者可結(jié)合研究方案的定義、數(shù)據(jù)收集等各方面考量，制定科學(xué)的流程進(jìn)行判定。當(dāng)前針 對(duì) irAE 總體判定流程，包括但不限于以下方式：
（1） 基于試驗(yàn)總體 AE 通過(guò)預(yù)設(shè)流程進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。該判定流程是先對(duì)所有 AE 進(jìn)行匯總，在匯總 AE 的基礎(chǔ)上， 通過(guò)預(yù)設(shè)流程，從 AE 中篩選并判定 irAE。
（2） 在研究者判定結(jié)果基礎(chǔ)上，申辦者按照預(yù)先設(shè)定的流程進(jìn)一步評(píng)價(jià)匯總。研究者通常基于醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行 irAE 判定；申辦者在研究者判定的基礎(chǔ)上，基于在既往臨床試驗(yàn)中獲得的經(jīng)驗(yàn)，再次進(jìn)行 irAE 判定。
（3） 采用預(yù)設(shè)醫(yī)學(xué)邏輯進(jìn)行計(jì)算機(jī)程序判定。需要考慮程序預(yù)設(shè)醫(yī)學(xué)邏輯的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和全面性，并經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證。
無(wú)論采用上述哪一種流程，或探索新的判定流程，均建議申辦者參考本指導(dǎo)原則提供的 irAE 定義和醫(yī)學(xué)判定考慮， 設(shè)計(jì)科學(xué)合理的流程綜合判定。申辦者的判定人員應(yīng)具備相應(yīng)醫(yī)學(xué)資質(zhì)和判定經(jīng)驗(yàn)，推薦采用多學(xué)科參與的判定模式提
高判定結(jié)果的科學(xué)性和穩(wěn)健性。對(duì)于通用不良事件評(píng)價(jià)
（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）嚴(yán)重等級(jí) 4-5 級(jí) irAE 以及后續(xù)造成了嚴(yán)重危害的非預(yù)期 3 級(jí)irAE，建議申辦者采用多學(xué)科機(jī)制逐例判定相關(guān)性，發(fā)揮研究者的作用。
三、說(shuō)明書免疫相關(guān)不良事件的呈現(xiàn)
（一）一般原則
研究者是臨床試驗(yàn)中 AE 藥物相關(guān)性的首個(gè)判定主體， 直接與受試者接觸掌握其全面臨床信息，因此，研究者的評(píng)價(jià)結(jié)果有重要的價(jià)值。建議在 SCS 等研究資料中，合理呈現(xiàn)研究者和申辦者的判定結(jié)果，提供申辦者的詳細(xì)評(píng)價(jià)流程， CTCAE 嚴(yán)重等級(jí) 4-5 級(jí)判定不一致的病例宜有合理的分析解釋。
說(shuō)明書通常呈現(xiàn)經(jīng)申辦者判斷、技術(shù)審評(píng)部門核定后確認(rèn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。建議采用本指導(dǎo)原則所推薦的irAE 定義，并參照已發(fā)布的《抗腫瘤藥物說(shuō)明書不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)原則》[8]和《抗腫瘤創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)安全性總結(jié)資料準(zhǔn)備技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]，以匯總形式在說(shuō)明書【不良反應(yīng)】項(xiàng)下呈現(xiàn) irAE。原則上，說(shuō)明書【不良反應(yīng)】信息的撰
寫基于申辦者匯總判定后的數(shù)據(jù)。
說(shuō)明書中應(yīng)呈現(xiàn)重要器官/系統(tǒng)（如免疫相關(guān)性心肌炎、免疫相關(guān)性肺炎和免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾�。┑� irAE 信息，包括臨床試驗(yàn)中發(fā)生率較高的 irAE，以及發(fā)生率低但可導(dǎo)致嚴(yán)重后果的 irAE。可合并情況下，建議以術(shù)語(yǔ)簇形式呈現(xiàn) irAE
（例如免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病），減少呈現(xiàn)單個(gè) PT 術(shù)語(yǔ)所導(dǎo)致的發(fā)生率分散和臨床關(guān)注度的下降，匯總同時(shí)建議準(zhǔn)確呈現(xiàn)單個(gè)免疫相關(guān)事件的發(fā)生率，如垂體炎、甲狀腺功能減退癥、腎上腺功能不全和糖尿病等。在系統(tǒng)性呈現(xiàn) irAE 時(shí)，建議涵蓋如下因素：目標(biāo) irAE 在臨床試驗(yàn)中的匯總累積發(fā)生率、嚴(yán)重級(jí)別 3 級(jí)及以上事件發(fā)生率、導(dǎo)致死亡結(jié)局的 irAE 發(fā)生率、典型臨床表現(xiàn)、至事件發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、是否導(dǎo)致治療暫�；蚪K止、劑量-暴露量-效應(yīng)特點(diǎn)（如有）、高危人群特征（如有）、預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸等。建議明確目標(biāo) irAE 需要使用系統(tǒng)性皮質(zhì)醇激素、其他免疫抑制劑治療或內(nèi)分泌替代治療的比例以及轉(zhuǎn)歸，為醫(yī)患提供更有價(jià)值信息。對(duì)于不同適應(yīng)癥，如果特定 irAE 在某個(gè)特定腫瘤類型下具有顯著的性質(zhì)、頻率或嚴(yán)重程度差異，呈現(xiàn)時(shí)應(yīng)加以強(qiáng)調(diào)。
同靶點(diǎn)產(chǎn)品可能具備的相似的 irAE 特征，靶點(diǎn)機(jī)制相關(guān)的嚴(yán)重、罕見(jiàn)和需要特別關(guān)注的 irAE 可能因產(chǎn)品當(dāng)前暴露量和訪視時(shí)間有限而尚未報(bào)告，因此，建議在說(shuō)明書中提
示本品尚未報(bào)告但同類上市產(chǎn)品已報(bào)告的 irAE，以充分提醒醫(yī)患用藥風(fēng)險(xiǎn)。
（二）特殊情形的考慮
（1） 對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，在 CSR 和 SCS 中可考慮呈現(xiàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組的 irAE，但當(dāng)對(duì)照組為安慰劑或非免疫治療藥物/療法時(shí)，不建議在說(shuō)明書中呈現(xiàn)安慰劑/陽(yáng)性對(duì)照藥的 irAE。
（2） 對(duì)照臨床試驗(yàn)中采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)，由于試驗(yàn)組和對(duì)照組交叉人群所接受的免疫治療方案和暴露時(shí)間可能不同， 建議在 CSR 和 SCS 中單獨(dú)呈現(xiàn)交叉人群的 irAE。在說(shuō)明書
【不良反應(yīng)】撰寫中，可參照《抗腫瘤藥物說(shuō)明書不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)原則》[8]，將相對(duì)同質(zhì)人群的 irAE 數(shù)據(jù)匯總呈現(xiàn)。
（3） 免疫聯(lián)合治療設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，判定 irAE 與其中特定藥物的相關(guān)性存在一定挑戰(zhàn)，當(dāng)前有如下建議：
①如免疫聯(lián)合治療與單藥治療具有相似的 irAE 特征， 建議明確 irAE 與聯(lián)合治療的相關(guān)性，不過(guò)度強(qiáng)調(diào)與某一目標(biāo)藥物的相關(guān)性。與單藥相比，免疫聯(lián)合治療在 irAE 性質(zhì)、頻率或嚴(yán)重程度方面觀察到提高時(shí)，呈現(xiàn)時(shí)應(yīng)加以強(qiáng)調(diào)。
②如免疫聯(lián)合治療與單藥治療具有顯著不同的 irAE 特征，建議盡可能明確 irAE 與方案中的單藥的相關(guān)性。
（4） 免疫聯(lián)合非免疫治療中，如果免疫與非免疫治療具有相似的 AE 特征（例如，免疫治療和靶向治療均已知與甲狀腺疾病有關(guān)），經(jīng)充分醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)仍無(wú)法確定所觀察到的AE是 irAE 還是非 irAE 時(shí)，須用保守方法，將 AE 視為irAE，不應(yīng)僅依據(jù)兩者特征相似，而排除 irAE。
（三）安全信息的更新
足夠的暴露量和相對(duì)充分的暴露時(shí)間對(duì)發(fā)現(xiàn)相對(duì)罕見(jiàn)、嚴(yán)重的 irAE 具有重要意義，應(yīng)關(guān)注腫瘤免疫治療藥物/療法的全生命周期藥物安全性數(shù)據(jù)的收集，特別是上市后收集到的罕見(jiàn)、嚴(yán)重和致死性不良事件，應(yīng)全面收集數(shù)據(jù)，評(píng)估事件與治療的相關(guān)性。參照 ICH 相關(guān)指南建議制定合理的核心數(shù)據(jù)表（core data sheet, CDS）更新計(jì)劃[10]，并依據(jù)更新數(shù)據(jù)及時(shí)修訂說(shuō)明書。當(dāng)明確了新的免疫相關(guān)的已識(shí)別重要風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充至說(shuō)明書中。
四、總結(jié)
本技術(shù)指導(dǎo)原則旨在闡述藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前對(duì)抗腫瘤治療臨床試驗(yàn) irAE 的評(píng)價(jià)和說(shuō)明書撰寫考慮，目標(biāo)是提高
安全性報(bào)告和說(shuō)明書等資料質(zhì)量，加強(qiáng)對(duì)參與臨床試驗(yàn)的受試者和上市后用藥的患者人群的保護(hù)。本技術(shù)指導(dǎo)原則尚不能涵蓋抗腫瘤治療中 irAE 識(shí)別、判定和說(shuō)明書撰寫的所有情形，鼓勵(lì)研發(fā)從業(yè)者與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)及時(shí)溝通，持續(xù)完善本指導(dǎo)原則。
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[8] 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于公開征求《抗腫瘤藥物說(shuō)明書不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)
原 則 》 意 見(jiàn) 的 通 知 ， https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/9d3092a2592e5097bb60b34d54 224336.
[9] 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《抗腫瘤創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)安全性總結(jié)資料準(zhǔn)備技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2020 年第 56 號(hào)）
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/6539f28b92b2d7b57579b76006 2ed75a
[10] E2F：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告
https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/downloadAtt/2/6defa80786ae8fac5524f9152 a495c84
來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 錄入時(shí)間：2022/5/19 8:59:46 點(diǎn)擊次數(shù)：1355
