3D打印人工椎體注冊技術(shù) 審查指導(dǎo)原則（2020年第36號通告附件3）

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊申請人對3D打印人工椎體產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則系對3D打印人工椎體注冊申報資料的一般要求，注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于因椎體病變或者損傷進行椎體切除后，以與其上下方正常椎體行融合固定為目的的3D打印鈦合金人工椎體產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則包含的產(chǎn)品為采用激光或者電子束熔融等3D打印增材制造手段生產(chǎn)的，配合脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)使用的，并采用植骨填充的，標準化規(guī)格的TC4、TC4 ELI鈦合金人工椎體產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則不適用于定制式、主體為減材制造的產(chǎn)品，不適用于可撐開型、自穩(wěn)型、動態(tài)或者非融合的人工椎體產(chǎn)品。

對于本指導(dǎo)原則不包含的3D打印人工椎體，可根據(jù)產(chǎn)品的具體設(shè)計原理、結(jié)構(gòu)特征、生物力學特性及臨床使用要求，參考本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容。

二、注冊申報資料要求

注冊申報資料按照注冊申報資料在按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）、《醫(yī)療器械注冊申請電子提交技術(shù)指南（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2019年第5號）進行提供，應(yīng)包括但不限于以下幾方面內(nèi)容：

（一）綜述資料

1.注冊單元

該類產(chǎn)品一般由激光或者電子束熔融等技術(shù)進行制備，不同的增材制造方式、不同性能的原材料粉末應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、管理類別、分類編碼、制備工藝、產(chǎn)品原材料、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標及其制定依據(jù)。應(yīng)提供詳細的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖和關(guān)鍵幾何尺寸參數(shù)，例如終板接觸面的弧度、主體部位的長寬高度、植骨窗尺寸等，并提供其設(shè)計依據(jù)。

3.規(guī)格型號

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，提供產(chǎn)品的規(guī)格型號的劃分依據(jù)，建議根據(jù)人體脊柱節(jié)段的生理解剖結(jié)構(gòu)、臨床實際需求和手術(shù)入路方式進行科學的歸并和分檔，體現(xiàn)出不同幾何參數(shù)與脊柱節(jié)段的匹配性。

4.產(chǎn)品包裝

明確產(chǎn)品的包裝規(guī)格、包裝材料、滅菌方式和有效期限。

5.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

注冊申請人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。應(yīng)提供國內(nèi)外已上市同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。并與申報產(chǎn)品作用原理、結(jié)構(gòu)組成、制造工藝、原材料、性能指標、適用范圍等情況的對比。

6.產(chǎn)品適用范圍和禁忌癥

提供產(chǎn)品適用范圍（包括節(jié)段）、預(yù)期使用環(huán)境、預(yù)期與其配合使用的器械、使用方法、手術(shù)方式、適用人群及禁忌癥信息。

（二）研究資料

產(chǎn)品的研究資料應(yīng)當從技術(shù)層面論述所申報產(chǎn)品的設(shè)計依據(jù)、技術(shù)特征、原材料選擇及控制、生產(chǎn)工藝控制及驗證、產(chǎn)品性能指標及制定依據(jù)、生物相容性驗證、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證等，應(yīng)當包括但不限于產(chǎn)品技術(shù)要求中的相關(guān)性能指標，應(yīng)涵蓋有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)指標的確定依據(jù)、所采用的標準/方法以及采用的理由等。至少應(yīng)包含但不局限于如下內(nèi)容：

1.原材料控制

對于鈦合金粉末材料應(yīng)該提供詳細的材質(zhì)單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實密度、流動性等，并應(yīng)明確其所符合的標準。若原材料外購，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標準及驗證報告。注冊申請人應(yīng)對粉末可回收次數(shù)、新舊粉末混合比例（如適用）等進行規(guī)定，并提供其對打印過程和產(chǎn)品性能影響的驗證資料。

2.產(chǎn)品成分和顯微組織要求

明確3D打印的終產(chǎn)品化學成分以及所符合的相關(guān)標準。明確顯微組織與打印方向、打印位置、新舊粉末比例等之間的關(guān)系。

3.產(chǎn)品微觀結(jié)構(gòu)和缺陷

應(yīng)提供產(chǎn)品打印最小單元格的選擇設(shè)定依據(jù)，提供孔隙率、孔徑、絲徑、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度、孔隙梯度的選擇確定依據(jù)，包含對力學性能的影響、對骨生成的作用。對內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)的絲徑斷裂、閉孔等缺陷以及實體結(jié)構(gòu)的分層、氣孔等應(yīng)采用合適的手段進行檢測，并制定可接受的指標和提供相關(guān)依據(jù)。

4.產(chǎn)品力學性能研究

（1）標準試驗：可參考標準YY/T 0959、YY/T0960等相關(guān)標準進行人工椎體動靜態(tài)壓縮試驗、壓縮剪切、扭轉(zhuǎn)試驗、沉陷試驗。除此之外還應(yīng)該考慮人工椎體脫出、植入過程中的抗沖擊性等試驗，詳述所有性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本，并提供結(jié)果的臨床可接受依據(jù)。

（2）生物臺架試驗（可考慮）：可以采用人尸體脊柱進行體外生物力學試驗，以確認申報產(chǎn)品的預(yù)期性能。選擇的人尸體應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、臨床使用中預(yù)期的解剖部位、生理學、生物力學和體內(nèi)載荷、與內(nèi)固定器械配合使用、手術(shù)入路等方面，并提供選擇的依據(jù)。

（3）生物力學模型測試（可考慮）：注冊申請人可以采用脊柱生物力學模型對產(chǎn)品進行力學性能驗證，并提供模型參數(shù)選擇的依據(jù)。該生物力學測試目的主要是正確模擬人體脊柱運動的規(guī)律性能及脊柱力學性質(zhì)的變化，載荷及力學重心的確定。

（4）最差情況選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品適用部位選擇不同試驗類型中最薄弱、最易失效（包括服役期和植入過程中容易失效的）的型號規(guī)格進行�？梢圆捎糜邢拊�模擬等方法進行選擇，應(yīng)考慮到實際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程對彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響，需提供有限元模型準確性的驗證資料。對3D打印的產(chǎn)品應(yīng)該明確產(chǎn)品打印方向，并根據(jù)各向異性規(guī)定材料的力學參數(shù)，可采用同工藝制備的樣品塊進行不同方向的力學性能研究。

力學測試報告中應(yīng)包含與已上市同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的詳細對比論證（對比測試或與既有試驗數(shù)據(jù)對比），結(jié)合所植入節(jié)段的力學特點和周圍的輔助保護措施，以明確測試結(jié)果可接受性的判定依據(jù)。對于有針對性的國內(nèi)外行業(yè)標準或?qū)W術(shù)團體官方共識中的指標也可以接受。

5.腐蝕性能研究

增材制造過程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數(shù)及后處理不當，產(chǎn)品較塑形加工材存在組織不均勻性及殘余應(yīng)力等不利因素，同時多孔結(jié)構(gòu)導(dǎo)致產(chǎn)品比表面積增大，可能引起產(chǎn)品的耐蝕性下降，導(dǎo)致析出的合金元素離子濃度增高。建議針對腐蝕性能包括離子析出進行研究，試驗報告應(yīng)包含詳細的試驗方法、試驗介質(zhì)、溫度等，并對其可接受性進行論證。應(yīng)注意選擇最差情況，如比表面積最大、孔隙率最高、打印方向、位置、新舊粉末混合導(dǎo)致的腐蝕差異性等。

6.生物相容性評價

由于新工藝和多孔導(dǎo)致的較大的比表面積，且打印過程中粉末成分的改變，可能引入新的生物學風險，注冊申請人需要對3D打印人工椎體產(chǎn)品的生物相容性進行評價。建議根據(jù)GB/T 16886系列標準結(jié)合產(chǎn)品的耐腐蝕性、離子析出對產(chǎn)品的生物相容性進行評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)進行必要的生物相容性試驗。

7.熱原和細菌內(nèi)毒素

考慮3D打印工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落以及細菌尸體的殘留，需要針對熱原和細菌內(nèi)毒素進行驗證。

8.MRI相容性測試

如注冊申請人對申報產(chǎn)品進行了MRI相容性的相關(guān)驗證，應(yīng)根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設(shè)備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力及偽影評估結(jié)果。如注冊申請人未對申報產(chǎn)品進行MRI相容性的相關(guān)驗證，應(yīng)重點明確該產(chǎn)品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風險。

9.滅菌工藝研究

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），SAL需達到10^-6，提供滅菌確認報告。應(yīng)考慮產(chǎn)品的高孔隙率和比表面積對生物負載的影響。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

10.產(chǎn)品有效期和包裝研究

按照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）提供產(chǎn)品有效期的驗證報告，不同包裝的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。若注冊申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則應(yīng)提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

11.動物實驗

參照《醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號），如無法通過與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進行等同性論證，應(yīng)針對3D打印人工椎體產(chǎn)品獨特多孔結(jié)構(gòu)進行動物實驗，建立與擬申報產(chǎn)品預(yù)期用途相對應(yīng)的解剖部位的動物模型進行驗證，以分析申報產(chǎn)品對新骨形成、骨長入深度以及新生骨生物力學性能指標（例如動物實驗結(jié)束后取出融合部位進行體外生物力學試驗評價其結(jié)合強度、活動度以及壓縮剛度等）等的影響，同時評價離子析出對周圍組織的影響�？赏ㄟ^對骨長入的時間和結(jié)合力進行衡量，確定臨床試驗中預(yù)期骨長入的時間和結(jié)合力，以更好的確定臨床試驗觀測時間。動物實驗應(yīng)在獲得實驗動物使用許可證的機構(gòu)進行，并獲得相應(yīng)福利倫理審查和監(jiān)管。

（三）生產(chǎn)制造信息

詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，并闡明其過程控制點及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進行確認。

1.打印工藝驗證

明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并對所選的工藝參數(shù)、產(chǎn)品打印方向、位置、支撐結(jié)構(gòu)等進行驗證，保證產(chǎn)品性能的一致性。

2.后處理方法驗證

明確產(chǎn)品3D打印的后處理方式，如熱等靜壓、去支撐、殘余粉末清洗等，并應(yīng)評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響�？刹捎孟嗤�工藝參數(shù)制備的樣塊進行驗證。

3.清洗工藝驗證

明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標準。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

4.研制、生產(chǎn)場地

應(yīng)概述研制、生產(chǎn)場地的實際情況。如有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)對每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況進行概述。

（四）產(chǎn)品的風險分析資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別3D打印人工椎體在設(shè)計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危害，環(huán)境危害，有關(guān)使用的危害，因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤�，綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風險管理報告應(yīng)包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

（五）產(chǎn)品的技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。注冊申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標及試驗方法、產(chǎn)品描述一般信息（原材料、組成結(jié)構(gòu)等）、產(chǎn)品滅菌方式及貨架有效期。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典的，應(yīng)保證其有效性，并注明相應(yīng)標準的編號、年號及中國藥典的版本號。

具體指標包括但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及劃分說明。

2.化學成分和顯微組織。明確人工椎體產(chǎn)品的化學成分。明確3D打印人工椎體的顯微組織特征，需明確打印方向和熱處理與顯微組織的關(guān)系。

3.微觀結(jié)構(gòu)。明確3D打印的孔徑、絲徑、孔隙率、通孔率、多孔層厚度等。

4.表面質(zhì)量。多孔部分表面應(yīng)無氧化皮，也應(yīng)無鑲嵌物、終加工沉積物和其他污染物。多孔層不得有斷絲現(xiàn)象，端面除外。

5.內(nèi)部缺陷。應(yīng)對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷如絲徑斷裂、閉孔等進行檢測，并制定可接受依據(jù)。

6.力學性能。應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的硬度、剛度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)、壓縮、剪切、沉陷、脫出等力學性能指標。

7.應(yīng)無菌（如適用）。

8.細菌內(nèi)毒素。

對宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

（六）產(chǎn)品的注冊檢驗報告

注冊申請人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告和預(yù)評價意見。此外，還應(yīng)提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。

所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（七）臨床評價

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）、《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）以及《脊柱植入物臨床評價質(zhì)量控制注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2020年第31號）提交臨床評價資料。涉及的臨床評價應(yīng)納入所申請適用范圍的各部位，如頸胸椎、胸腰椎等。對與非臨床試驗以及與同品種對比中存在疑問的，需要進行臨床試驗進行驗證，臨床觀察時間不少于6個月，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：對人工椎體植入后患者的疼痛及功能的評估，對椎體融合率、整體曲度、融合段曲度、椎體高度等影像學的測評，以及產(chǎn)品脫出、沉陷、斷裂等不良事件的詳細分析記錄。

（八）產(chǎn)品說明書和標簽

產(chǎn)品說明書和標簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌癥、注意事項應(yīng)與臨床試驗和臨床評價所驗證的范圍一致。

產(chǎn)品有效期、采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。

三、參考文獻

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3．《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4．《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號）

5.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.《醫(yī)療器械注冊申請電子提交技術(shù)指南（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2019年第5號）

8. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

9. YY/T 0959《脊柱植入物 椎間融合器力學性能試驗方法》

10. YY/T 0960《脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗方法》

11. ASTM WK60265 New Guide for Assessing the Removal of Additive Manufacturing Residues in Medical Devices Fabricated by Powder Bed Fusion [2019-08-07].

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。




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