3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第36號(hào)通告附件2）

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊申請人對3D打印（下稱：增材制造）髖臼杯產(chǎn)品注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時(shí)有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對增材制造髖臼杯產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般性的原則要求，注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于人工髖關(guān)節(jié)置換用假體組件--3D打印髖臼杯，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融增材制造工藝生產(chǎn)，本指導(dǎo)原則不包括對定制式髖臼外杯及缺損墊塊產(chǎn)品的要求，但適用部分可以參考本指導(dǎo)原則中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）相關(guān)要求，可以根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況，增加表征具體材料和熱源的特征詞。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

應(yīng)描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應(yīng)明確材料的化學(xué)名稱、牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品通常為單一組件，由TC4或TC4 ELI鈦合金粉末通過激光或電子束工藝在粉末床中熔融增材制造，可實(shí)現(xiàn)髖臼杯內(nèi)側(cè)實(shí)體結(jié)構(gòu)與外表面三維多孔結(jié)構(gòu)的一體化成型，產(chǎn)品中可含有髖臼螺釘植入孔，應(yīng)明確所匹配使用的螺釘。

型號(hào)規(guī)格中應(yīng)描述產(chǎn)品各型號(hào)的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差。明確型號(hào)規(guī)格的劃分原則，例如髖臼杯的外部直徑、內(nèi)側(cè)直徑、錐連接尺寸等信息。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理

使用增材制造成型的金屬髖臼外杯，其外表面具有利于骨長入的三維多孔結(jié)構(gòu)。這種粗糙表面提供了良好的初始穩(wěn)定性的同時(shí)，有利于髖臼側(cè)的骨長入，在術(shù)后可以滿足長期固定的需求。在設(shè)計(jì)中應(yīng)該說明這種三維多孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)特征以及性能要求。

（四）注冊單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

該類產(chǎn)品一般由激光或者電子束熔融等技術(shù)進(jìn)行制備，申報(bào)產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標(biāo)、適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。還應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例，包括但不僅限于以下標(biāo)準(zhǔn)（本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)注適用最新版本）：

GB/T 228.1《金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分室溫試驗(yàn)方法》

GB/T 10610《產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS） 表面結(jié)構(gòu)輪廓法評定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法》

GB/T 5168《α-β鈦合金高低倍組織檢驗(yàn)方法》

GB/T 4698《海綿鈦、鈦及鈦合金化學(xué)分析方法》

GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》

GB/T 33582《機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則》

YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

YY/T 1427《外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗(yàn)的測試溶液和條件》

YY/T 1552《外科植入物評價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》

GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》

GB/T 35021《增材制造工藝分類及原材料》

GB/T 35351《增材制造術(shù)語》

GB/T 36984《外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法》

YY 0118《關(guān)節(jié)置換植入物髖關(guān)節(jié)假體》

YY/T 0343《外科金屬植入物液體滲透檢驗(yàn)》

YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》

YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》

YY/T 0809.1《外科植入物部分和全髖關(guān)節(jié)假體第1部分分類和尺寸標(biāo)注》

YY/T 0920《無源外科植入物關(guān)節(jié)置換植入物髖關(guān)節(jié)置換植入物的專用要求》

GB 18278系列標(biāo)準(zhǔn)

GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)

GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)

WS310.2《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》

ISO 7206-12Implants for surgery -- Partial and total hip joint prostheses -- Part 12: Deformation test method for acetabular shells

ASTM F1820 Standard Test Method for Determining the Forces for Disassembly of Modular Acetabular Devices

ASTM F2052 Standard test method for measurement of magnetically induced displacement force on medical devices in the magnetic resonance environment

ASTM F2119 Standard Test Method for Evaluation of MR Image Artifacts from Passive Implants

ASTM F2182 Standard Test Method for Measurement of Radio Frequency Induced Heating Near Passive Implants During Magnetic Resonance Imaging

ASTM F2213 Standard Test Method for Measurement of Magnetically Induced Torque on Medical Devices in the Magnetic Resonance Environment

ISO 17296-2 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock

ISO 17296-3Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods

ISO 17296-4 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing

ISO 19227 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements

ASTM F3122Standard Guide for Evaluating Mechanical Properties of Metal Materials Made via additive manufacturing process

ISO/ASTM 52921 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies

ISO/ASTM 52915 Specification for additive manufacturing file format （AMF） Version 1.2

ISO/ASTM 52901Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts

ISO/ASTM 52900 Additive manufacturing -- General principles – Terminology

ISO/ASTM 52910 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations

ASTM F2924 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion

ASTM F3001 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI （Extra Low Interstitial） with Powder Bed Fusion

ASTM F3091/F3091M Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials

ASTM F3049 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes

FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途

產(chǎn)品作為生物型全髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)髖臼組件，與髖臼內(nèi)襯、股骨頭、股骨柄等配合，適用于人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯總表。

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.原材料質(zhì)控要求

對于髖臼杯增材制造用合金粉末材料應(yīng)該提供詳細(xì)的材質(zhì)單，包括粉末化學(xué)成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等，并應(yīng)明確其所符合的標(biāo)準(zhǔn)。若原材料外購，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原材料相關(guān)證明文件。

企業(yè)應(yīng)對粉末可回收次數(shù)、篩分方法、新舊粉末混合比例（如適用）等進(jìn)行規(guī)定，并提供粉末回收情況對打印過程和產(chǎn)品相關(guān)性能影響的驗(yàn)證資料。

2.關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元

應(yīng)提供產(chǎn)品打印三維孔最小結(jié)構(gòu)單元的選擇和設(shè)定依據(jù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據(jù)。

3.理化性能研究及缺陷控制

明確增材制造的終產(chǎn)品化學(xué)成分、顯微組織及符合標(biāo)準(zhǔn)，說明其與打印方向、打印位置等之間的關(guān)系。

產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)、實(shí)體結(jié)構(gòu)的力學(xué)性能可分別通過同工藝樣塊或試棒進(jìn)行研究，應(yīng)考慮增材制造后不同結(jié)構(gòu)的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能等。針對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和有限元分析時(shí)，需對不同結(jié)構(gòu)的靜態(tài)強(qiáng)度、疲勞強(qiáng)度、彈性模量、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等進(jìn)行分析。

采用合適的手段對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷進(jìn)行監(jiān)測，如絲徑斷裂、閉孔和打印層間裂紋等，并制定可接受依據(jù)。

4.產(chǎn)品的金屬離子析出研究

增材制造過程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數(shù)及后處理不當(dāng)，產(chǎn)品較塑形加工材存在化學(xué)成分改變、組織不均勻性及殘余應(yīng)力等不利因素，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，加之多孔結(jié)構(gòu)表面積的增大，可能導(dǎo)致析出的合金元素離子濃度增高。建議針對產(chǎn)品的耐腐蝕性能及金屬離子析出的可能性和行為進(jìn)行研究，應(yīng)明確引用的標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)介質(zhì)、浸提溫度和條件、時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)，測試容器、選擇測試的樣品是經(jīng)過完整處理的，可以代表最終增材制造產(chǎn)品的制備工藝以及結(jié)構(gòu)。測試樣品與最終產(chǎn)品應(yīng)具有相同的制造、后處理、污染清除及滅菌過程，并對其可接受性進(jìn)行論證，應(yīng)考慮產(chǎn)品應(yīng)用的生理環(huán)境設(shè)計(jì)試驗(yàn)介質(zhì)，應(yīng)考量工藝參數(shù)及后處理、表面積大小、孔隙率大小、打印方向、位置、新舊粉末混合等因素對結(jié)果的影響，驗(yàn)證應(yīng)在工藝穩(wěn)定后，對設(shè)計(jì)的最差情況進(jìn)行測試。

5.產(chǎn)品的機(jī)械性能

最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試、產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時(shí)，可通過對抗壓能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。

5.1髖臼抗變形試驗(yàn)

申報(bào)產(chǎn)品需參照ISO 7206-12標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，對壓配式髖臼部件在徑向加載環(huán)境下的短期變形量進(jìn)行評價(jià)。在加載方向上，測量在加載和卸載條件下髖臼部件的直徑變化（在定義的參考測量平面內(nèi)）。在初次測量后，繞髖臼部件極軸依次旋轉(zhuǎn)120度（旋轉(zhuǎn)兩次），測量髖臼部件的直徑變化。測試樣品不少于3個(gè)，每個(gè)樣品的初次測量位置和繞極軸旋轉(zhuǎn)后的測量位置需保持一致。需考慮髖臼外杯的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（如螺釘孔數(shù)量和分布、外杯對稱或非對稱設(shè)計(jì)、外杯與內(nèi)襯的配合鎖定結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等）、尺寸、內(nèi)襯材料等因素，選取最差情況進(jìn)行試驗(yàn)。

5.2髖臼假體部件的鎖定強(qiáng)度

申報(bào)產(chǎn)品需參照ASTM F1820標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，對髖臼外杯與內(nèi)襯的鎖定結(jié)構(gòu)強(qiáng)度進(jìn)行評價(jià)，包括軸向拆卸力、偏心拔出力或撬出力、軸向旋出扭矩試驗(yàn)。軸向拆卸力用于評價(jià)髖臼假體鎖定機(jī)制對內(nèi)襯的軸向鎖定強(qiáng)度，髖臼外杯與內(nèi)襯裝配后，對內(nèi)襯施加軸向力直至內(nèi)襯從外杯開口方向脫出。偏心拔出力或撬出力用于評價(jià)股骨柄頸部與髖臼內(nèi)襯邊緣發(fā)生撞擊時(shí)防止內(nèi)襯在撞擊位置反方向推出的鎖定強(qiáng)度。偏心拔出力施加在內(nèi)襯頂面附近，與內(nèi)襯線性接觸，力的作用線與內(nèi)襯極軸平行，直至內(nèi)襯與外杯分離。撬出力試驗(yàn)通過杠桿機(jī)構(gòu)對內(nèi)襯施加載荷，加載位置位于內(nèi)襯頂面附近，與內(nèi)襯線性接觸，杠桿中心線與內(nèi)襯極軸相交，加載直至內(nèi)襯與外杯分離。軸向旋出試驗(yàn)用于評價(jià)鎖定結(jié)構(gòu)抵抗軸向旋轉(zhuǎn)的能力，髖臼外杯與內(nèi)襯裝配后，允許內(nèi)襯沿極軸方向自由推出，對內(nèi)襯施加沿極軸方向方向的軸向扭矩，直至內(nèi)襯與外杯分離或者球頭與內(nèi)襯關(guān)節(jié)面粘接失效。需考慮髖臼部件的鎖定結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、尺寸、內(nèi)襯材料等因素，選取最差情況進(jìn)行試驗(yàn)。

5.3髖臼假體外杯抗沖擊試驗(yàn)

申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)考慮壓配式髖臼假體部件在手術(shù)安裝中由于敲擊固定所產(chǎn)生的沖擊力對安全性的影響。

對于壓配式髖臼外杯需根據(jù)臨床壓入人體髂骨髖臼部位的安裝方法，進(jìn)行體外沖擊試驗(yàn)評估。為了模擬手術(shù)安裝的真實(shí)情況，可使用髖臼銼在人造骨質(zhì)材料模擬預(yù)置髖臼（應(yīng)根據(jù)外杯型號(hào)合理選取髖臼銼），將外杯按照臨床安裝方法敲入人造骨質(zhì)材料。安裝過程中應(yīng)記錄敲擊力、敲擊次數(shù)；觀察并記錄外杯由于沖擊作用的機(jī)械失效情況。

對于新設(shè)計(jì)的髖臼產(chǎn)品或?qū)υ�有產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)變更時(shí)，如無相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，須對髖臼杯與人造骨質(zhì)材料預(yù)置髖臼的鎖定強(qiáng)度進(jìn)行測試，包括偏心拔出力或撬出力、軸向旋出扭矩，對髖臼杯的初始穩(wěn)定性進(jìn)行評估。

6.生物相容性

申報(bào)產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》中的指南及《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，在風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的過程中應(yīng)考慮增材制造工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落所帶來的潛在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)。

7.細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原

考慮增材制造工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落以及細(xì)菌尸體的殘留，需要針對細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原進(jìn)行驗(yàn)證。

8.MRI相容性測試

如注冊申請人對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行了MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力及偽影評估結(jié)果。如注冊申請人未對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

9.清洗和滅菌

清洗工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗(yàn)證中考慮表面粘結(jié)粉末材料及顆粒去除，滅菌工藝驗(yàn)證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負(fù)載的因素。論證清洗驗(yàn)證方法的有效性，必要時(shí)應(yīng)采用破壞性試驗(yàn)對其清洗方法進(jìn)行驗(yàn)證�？紤]到增材制造工藝的復(fù)雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗(yàn)證應(yīng)由注冊申請人完成。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗(yàn)證報(bào)告，具體可參考GB 18278系列標(biāo)準(zhǔn)。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應(yīng)提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)及過程控制報(bào)告。

10.產(chǎn)品有效期和包裝

申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)參照現(xiàn)行有效的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。貨架有效期驗(yàn)證資料中除對有效期內(nèi)產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行關(guān)注外，還需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。老化試驗(yàn)后需要對包裝完整性和包裝強(qiáng)度的評價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)�。若注冊申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料，則應(yīng)提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，注冊申請人在申報(bào)產(chǎn)品注冊時(shí)應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息。

11.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)特征對骨長入效果的影響，可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號(hào)），如無法通過與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行等同性論證，應(yīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明該多孔結(jié)構(gòu)對骨生長的效果，應(yīng)關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨長入深度、骨長入時(shí)間、局部組織反應(yīng)的評價(jià)等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）進(jìn)行編寫。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。增材制造髖臼杯產(chǎn)品應(yīng)同時(shí)參考《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號(hào)）和YY 0118的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對終產(chǎn)品制定（限于產(chǎn)品尺寸無法取樣檢測的情形，可考慮同工藝樣塊或試棒），且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)和/或強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。

增材制造髖臼杯產(chǎn)品應(yīng)考慮下列性能要求，必要時(shí)可對半成品規(guī)定性能要求：

1.產(chǎn)品材料相關(guān)要求

產(chǎn)品材料的化學(xué)成分、顯微組織和力學(xué)性能應(yīng)符合申報(bào)材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

對于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、不同增材制造工藝下的產(chǎn)品，均須對其進(jìn)行力學(xué)性能的測試。若打印設(shè)備及參數(shù)（如熱源類型、能量密度、打印速度、打印艙內(nèi)氣氛、粉末溫度、打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量以及后處理工藝參數(shù)等）對力學(xué)性能有影響，應(yīng)分別制定性能指標(biāo)。

2.產(chǎn)品表面質(zhì)量

產(chǎn)品的表面質(zhì)量應(yīng)考慮其臨床置換要求滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量應(yīng)考慮骨長入的性能。

外觀和表面缺陷應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。還應(yīng)對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不應(yīng)出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良等缺陷。

3.尺寸及公差

產(chǎn)品尺寸標(biāo)注應(yīng)符合YY/T 0809.1的規(guī)定，明確髖臼杯外徑和內(nèi)徑等尺寸和公差，以及固定孔的位置、大小、數(shù)量、分布。所匹配使用的接骨釘產(chǎn)品及型號(hào)規(guī)格應(yīng)按照YY0018《骨接合植入物金屬接骨螺釘》明確結(jié)構(gòu)與尺寸參數(shù)。

髖臼外杯預(yù)期與陶瓷或聚乙烯部件通過錐連接，應(yīng)對錐連接部位的直徑、錐角、直線度、圓度等做出規(guī)定。

4.多孔結(jié)構(gòu)形貌

髖臼杯外表面多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)厚度等。

5.產(chǎn)品的功能性性能要求

應(yīng)依據(jù)ISO 7206標(biāo)準(zhǔn)對加載條件下測試金屬髖臼外杯極軸垂直平面內(nèi)的抗形變性能作出要求。

應(yīng)依據(jù)ASTM F1820對金屬髖臼外杯進(jìn)行組配部件分離力作出要求。

6.產(chǎn)品的無菌檢測

應(yīng)確認(rèn)滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份。無菌檢測按中華人民共和國藥典無菌檢查法規(guī)定進(jìn)行。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。對增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗(yàn)證過程，如設(shè)計(jì)軟件、打印設(shè)備、打印工藝、后處理工藝、清洗工藝等方面進(jìn)行控制。

1.增材制造軟件、設(shè)備和材料

1.1軟件及設(shè)計(jì)

論證三維建模、性能預(yù)測（如力學(xué)分析）相關(guān)軟件的兼容性、容錯(cuò)及可重復(fù)性、數(shù)據(jù)正確性和完整性，確保實(shí)現(xiàn)預(yù)期性能；應(yīng)當(dāng)明確所使用軟件名稱和版本號(hào)。當(dāng)軟件需要更新及升級(jí)時(shí)，也必須進(jìn)行再次確認(rèn)。

1.2設(shè)備

建立完善的設(shè)備安全確認(rèn)、操作確認(rèn)、性能確認(rèn)和艙室環(huán)境確認(rèn)等制度，確保符合要求的設(shè)備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設(shè)備的控制程序進(jìn)行驗(yàn)證，闡述控制程序的驗(yàn)證方法，避免控制程序的錯(cuò)誤而引起的不良后果。若設(shè)備的控制程序更新或升級(jí)，應(yīng)及時(shí)確認(rèn)。

1.3材料

明確原材料和加工助劑的信息，包括材料或化學(xué)信息（通用名稱、化學(xué)名稱、商品名稱、材料供應(yīng)商等），明確其原材料化學(xué)成分的檢驗(yàn)方法，以及材料合格的證明。

2.打印工藝驗(yàn)證

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確增材制造艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并論證合理性。同時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備的穩(wěn)定性。應(yīng)針對選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，證明滿足預(yù)期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，應(yīng)論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數(shù)對產(chǎn)品或組件性能的影響，包括熱源類型、能量密度、打印速度、打印艙內(nèi)氣氛、粉末溫度、器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

3.后處理方法以及驗(yàn)證

后處理可能包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應(yīng)評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。

4.清洗工藝驗(yàn)證

明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的表面粘結(jié)金屬粉末或顆粒、各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料和顆粒清洗的驗(yàn)證資料。

對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性評價(jià)報(bào)告。

5.注冊申請人應(yīng)提交研制、生產(chǎn)場地的相關(guān)信息，如：場地平面圖。如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求

按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）提交臨床評價(jià)資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評價(jià)資料。注冊申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)注冊的，還應(yīng)滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）的相關(guān)要求。涉及臨床試驗(yàn)的《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號(hào)）臨床觀察時(shí)間不少于12個(gè)月；評價(jià)指標(biāo)應(yīng)充分考量髖臼杯假體植入后的穩(wěn)定性及骨長入情況。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應(yīng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報(bào)告應(yīng)參考通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)、準(zhǔn)確上報(bào)。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

三、參考文件

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號(hào)）

2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3．《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4．《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

5.《中華人民共和國藥典》（2015年版）

6. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

7.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)）

8.《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）

9.《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號(hào)）

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。




下載：3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術(shù) 審查指導(dǎo)原則（2020年第36號(hào)通告附件2）.doc

 




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