肌腱韌帶固定系統(tǒng)注冊技術(shù) 審查指導(dǎo)原則（2020年第36號通告附件1）

本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人進行肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊申報提供參考，同時也為審評機構(gòu)對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則系對肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的肌腱韌帶固定系統(tǒng)通常包括帶線錨釘、帶袢鈦板、肌腱韌帶固定螺釘?shù)犬a(chǎn)品，通常為釘狀、板狀植入物，或與可植入縫線共同使用。一般采用金屬、高分子、復(fù)合材料等制成，附著在固定裝置上的縫線分為可吸收、部分可吸收和不可吸收三大類。其他類型的肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品（如U型釘、橫穿釘、帶狀縫線、全縫線錨釘?shù)龋┛蓞⒖急局笇?dǎo)原則適用部分。

本指導(dǎo)原則不包括人工韌帶、人工半月板、人工髕腱、半月板縫合系統(tǒng)、同種異體肌腱修復(fù)材料、用于骨與骨之間固定的帶袢鈦板等產(chǎn)品。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的命名應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期目的為依據(jù)命名，應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）等相關(guān)法規(guī)的要求。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成應(yīng)包括所含組件、選用材料及符合標準、表面處理方式、交付狀態(tài)及有效期信息。肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成信息舉例見表1，申請人可根據(jù)產(chǎn)品實際選擇或增加相關(guān)內(nèi)容。

表1肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和組成舉例

產(chǎn)品名稱	結(jié)構(gòu)和組成
帶線錨釘	帶線錨釘通常包括錨釘、縫線（帶針或不帶針）、插入器組成。錨釘通常由符合相關(guān)標準的鈦合金、不銹鋼、聚醚醚酮、可吸收材料（如聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、羥基磷灰石、β-磷酸三鈣或復(fù)合材料）制成，鈦合金表面可經(jīng)陽極氧化處理；縫線通常由聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚酰胺、可吸收聚對二氧環(huán)己酮等紗線單獨或混合編織而成，縫線可帶染料，表面可帶涂層；縫合針通常由符合相關(guān)標準的不銹鋼材質(zhì)制成；該產(chǎn)品可預(yù)裝插入器，插入器由插入器手柄和插入器桿組成，插入器手柄由高分子材料制成，插入器桿由符合相關(guān)標準的不銹鋼材質(zhì)制成。產(chǎn)品采用輻照或環(huán)氧乙烷滅菌。滅菌有效期XXX年。
帶袢鈦板	帶袢鈦板通常包括鈦板、線圈、縫線（牽引線及翻袢線）組成，鈦板通常由鈦合金材料制成，表面可經(jīng)陽極氧化處理。線圈和縫線材質(zhì)為高分子材料，如聚乙烯、聚酯材料，縫線可帶染料，表面可帶涂層。產(chǎn)品采用輻照或環(huán)氧乙烷滅菌。滅菌有效期XXX年。
肌腱韌帶固定螺釘	肌腱韌帶固定螺釘可由螺釘、或由螺釘和鞘套組成。螺釘由鈦合金、不銹鋼、聚醚醚酮、可吸收材料（如聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、羥基磷灰石、β-磷酸三鈣或復(fù)合材料）制成，鞘套由聚醚醚酮、聚丙烯等高分子材料制成。鈦合金表面可經(jīng)陽極氧化處理。產(chǎn)品采用輻照或環(huán)氧乙烷滅菌。滅菌有效期XXX年。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

肌腱韌帶固定系統(tǒng)主要用于肌腱韌帶固定術(shù)中將軟組織或軟組織移植物固定于骨上：

1.帶線錨釘?shù)墓ぷ髟�理舉例：帶線錨釘是將錨釘植入骨內(nèi)與骨骼形成錨固，連接在錨釘上的縫線可以將肌腱、韌帶等軟組織重新縫合固定，使之重新固定在骨面上，提供簡單且高效的解剖學復(fù)位。

2.帶袢鈦板的工作原理舉例：以前交叉韌帶重建為例，帶袢鈦板是將用于韌帶重建的肌腱或韌帶穿過線圈，然后通過鈦板上的牽引線將肌腱或韌帶牽拉穿過脛骨和股骨骨道，直至鈦板到達可進行翻轉(zhuǎn)的皮質(zhì)骨表面，此時通過翻袢線將鈦板懸吊于股骨外側(cè)。將肌腱或韌帶的另一端穿過脛骨骨道并用肌腱韌帶固定器械（如肌腱韌帶固定螺釘、U型釘?shù)龋┕潭ㄓ诿劰嵌�。通過股骨端及脛骨端兩端的固定，并隨著組織逐漸長入覆蓋并包裹，提供足夠的力學固定，恢復(fù)關(guān)節(jié)的穩(wěn)定。

3.肌腱韌帶固定螺釘?shù)墓ぷ髟�理舉例：肌腱韌帶固定螺釘是將肌腱韌帶移植物在骨隧道內(nèi)進行擠壓，從而實現(xiàn)移植物的固定。

鑒于肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品型號規(guī)格的多樣性，注冊申請人應(yīng)提供不同型式和規(guī)格組件的設(shè)計原理、設(shè)計依據(jù)及對應(yīng)的具體臨床使用情形，明確與已上市產(chǎn)品的差異；明確關(guān)鍵尺寸，如錨釘?shù)耐鈴胶蛢?nèi)徑、長度，錨釘和縫線的連接機制；明確植入錨釘前對骨的處理，如預(yù)鉆孔直徑和長度；明確單獨包裝的錨釘、縫線、鈦板或線圈的使用方法；明確免打結(jié)產(chǎn)品防退結(jié)的設(shè)計原理，必要時還需提供產(chǎn)品詳細的使用說明。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊單元劃分應(yīng)遵循《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）。主要原理和材質(zhì)不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元，作為一個系統(tǒng)配合使用的組件可作為同一注冊單元進行申報。以帶線錨釘為例，錨釘?shù)慕M成材料（包括材料牌號）不同，應(yīng)分為不同的注冊單元。其配合使用的縫線組成材料不同，也應(yīng)分為不同的注冊單元，若申報產(chǎn)品由多根縫線組成或一根縫線由多種材料制成, 但作為整體組配或組合使用，可按同一注冊單元申報。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品可參考的相關(guān)標準如表2所示。

表2 相關(guān)參考標準

標準號	標準名稱
GB 4234.1-2017	《外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛造不銹鋼》
GB/T 13810-2017	《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》
YY/T 0660-2008	《外科植入物物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規(guī)范》
YY/T 0661-2017	《外科植入物 半結(jié)晶型聚丙交酯聚合物和共聚物樹脂》
YY/T 0510-2009	《外科植入物用無定形聚丙交酯-已交酯共聚樹脂》
YY/T 1431-2016	《外科植入物 醫(yī)用級超高分子量聚乙烯紗線》
YY/T 0294.1-2016	《外科器械金屬材料第1部分：不銹鋼》
YY/T 0726-2009	《與無源外科植入物聯(lián)用的器械通用要求》
YY 0341-2009	《骨接合用無源外科金屬植入物通用技術(shù)條件》
YY 0018-2016	《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》
YY/T 0683-2008	《外科植入物用β-磷酸三鈣》
YY 0167-2005	《非吸收性外科縫線》
YY 1116-2010	《可吸收性外科縫線》
YY/T 0043-2016	《醫(yī)用縫合針》
GB 18279.1-2015	《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求 》
GB 18280.1-2015	《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》
GB/T 191-2008	《包裝儲運圖示標志》
GB/T 10610-2009	《產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)輪廓法評定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法》
GB/T 14233.1-2008	《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法》
GB/T 14233.2-2005	《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法》
GB/T 16886.1-2011	《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》
GB/T 16886.5-2017	《醫(yī)療器械生物學評價第5部分體外細胞毒性試驗》
GB/T 16886.7-2015	《醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》
GB/T 16886.10-2017	《醫(yī)療器械生物學評價第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》
GB/T 16886.14-2003	《醫(yī)療器械生物學評價第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量》
YY/T 0511-2009	《生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評價試驗方法》
GB/T 19633.1-2015	《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》
GB/T 19633.2-2015	《最終滅菌醫(yī)療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》
YY/T 0149-2006	《不銹鋼醫(yī)用器械耐腐蝕性能試驗方法》
YY/T 0987系列標準	《外科植入物 磁共振兼容性》
YY/T 0316-2016	《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》
YY/T 0466.1-2016	《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》

注:正文中引用的上述標準以其標準號表述。

上述標準包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的標準。不包括根據(jù)產(chǎn)品的特點所引用的一些行業(yè)外標準或其他標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/禁忌癥

產(chǎn)品的適用范圍/禁忌癥應(yīng)與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并應(yīng)與臨床評價資料結(jié)論一致。

1.肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的適用范圍舉例如下：

（1）帶線錨釘產(chǎn)品適用范圍：該產(chǎn)品通常適用于膝、髖、肩、肘、踝、足、腕和手部手術(shù)中骨與軟組織的連接固定。

（2）帶袢鈦板產(chǎn)品適用范圍：該產(chǎn)品通常適用于骨科重建術(shù)中韌帶或肌腱與骨的固定。

（3）肌腱韌帶固定螺釘產(chǎn)品適用范圍：該產(chǎn)品通常適用于骨科重建術(shù)中通過擠壓形式固定軟組織移植物或骨-肌腱移植物。

2.肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的禁忌癥舉例如下：

（1）對植入材料存在過敏性。

（2）骨存在病理狀態(tài)，如存在囊性改變或嚴重骨質(zhì)缺乏。

（3）所要附著的軟組織存在可能削弱縫線牢固固定的病理狀態(tài)。

（4）導(dǎo)致或可能導(dǎo)致植入物支撐不足或延遲愈合的身體疾病，如血供受阻、感染等。

（5）在康復(fù)過程中無法控制自己行為和不能遵從醫(yī)囑的患者。

（6）粉碎性骨表面。

（7）活動性感染，或先前的感染可能延緩愈合。

（8）除“適用范圍”部分列出的外科手術(shù)之外的手術(shù)。

（七）產(chǎn)品的主要風險

肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的風險管理報告應(yīng)符合YY/T 0316-2016中的相關(guān)要求，識別與醫(yī)療器械有關(guān)的危險（源），估計和評價相關(guān)風險，控制這些風險并監(jiān)視風險控制的有效性。審查要點包括：

1.在產(chǎn)品研發(fā)階段，已對其有關(guān)可能存在的危害及產(chǎn)生的風險進行估計和評價，并有針對性地實施了降低風險的技術(shù)和管理方面的措施。

2.是否正確識別可能影響醫(yī)療器械安全的定性和定量特征并形成文件，可參考YY/T 0316-2016附錄C。

3.危險（源）分析是否全面，注冊申請人應(yīng)編寫在正常使用和非正常使用兩種條件下，與產(chǎn)品有關(guān)的已知的和可預(yù)見的危險（源）文件，可參考YY/T 0316-2016附錄E。

4.風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316-2016附錄E，列舉了肌腱韌帶固定系統(tǒng)相關(guān)產(chǎn)品可能涉及的危險（源）（見表3），注冊申請人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點及同類產(chǎn)品臨床上的不良事件確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，注冊申請人應(yīng)采取控制措施，確保風險降低到可接受的程度。

表3  危險（源）、危險情況和可發(fā)生的傷害之間的關(guān)系示例

危險／危險情況	傷害
微生物污染	感染、發(fā)熱（四肢）
	中毒性休克、死亡
血液、組織、其他生物碎屑／體液、非生物碎屑的轉(zhuǎn)移	污染，導(dǎo)致危及生命的受傷，但可以治療
	中毒性休克、死亡
生物相容性	炎癥，需要醫(yī)學干預(yù)
	中毒性休克、死亡
鋒利部件接觸組織	未預(yù)測到的組織損傷（刺激）
	未預(yù)測到的組織損傷（中度）
	失血，未輸血
	失血，需要輸血
	神經(jīng)損傷，外周，輕度
	神經(jīng)損傷，外周，重度
手術(shù)延遲小于30分鐘	手術(shù)室人員不便
手術(shù)延遲大于30分鐘	麻醉時間延長
	需要做額外切口以取出微�；驍嗔哑餍�
空的鉆取骨孔	結(jié)構(gòu)性骨質(zhì)疏松
需要額外骨孔	結(jié)構(gòu)性骨質(zhì)疏松
骨孔過深	結(jié)構(gòu)性骨質(zhì)疏松
錨釘在骨內(nèi)突出	關(guān)節(jié)間隙有創(chuàng)傷／損傷（留在原處）
	關(guān)節(jié)間隙有創(chuàng)傷／損傷（必須取出）
植入物松動	關(guān)節(jié)間隙有創(chuàng)傷／損傷（必須取出，可能需要做額外切口）
斷裂器械的碎片或微粒落入關(guān)節(jié)間隙內(nèi)	關(guān)節(jié)間隙有創(chuàng)傷／損傷（留在原處）
	關(guān)節(jié)間隙有創(chuàng)傷／損傷（必須取出，可能需要做額外切口）
組織內(nèi)有針孔	軟組織創(chuàng)傷／損傷（輕度）
縫線穿過組織	軟組織創(chuàng)傷／損傷（中度）
縫線張力不足或松弛	愈合延遲
	不穩(wěn)定
設(shè)計鈦板尺寸偏小	手術(shù)后鈦板從骨道脫落，最終導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)功能受限或需二次手術(shù)
鈦板板孔邊緣較鋒利（未倒銳角）	鈦板板孔磨損線圈，最終可能導(dǎo)致線圈斷裂，需二次手術(shù)
術(shù)后植入物松動	固定受損，需要執(zhí)行關(guān)節(jié)置換翻修術(shù)
螺釘植入時碎裂	手術(shù)延長
縫線抽拉時磨損	可能導(dǎo)致術(shù)中或術(shù)后縫線斷裂，需二次手術(shù)

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當提供產(chǎn)品的性能研究資料，包括功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法，采用的原因及理論基礎(chǔ)。

雖然目前還沒有完全適用于肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品的國家標準和行業(yè)標準，但是可以參照類似產(chǎn)品和相關(guān)產(chǎn)品的國家標準和行業(yè)標準，并結(jié)合實際使用情況制定相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)指標。例如可參照YY 0167-2005、YY 1116-2010、YY/T 0043-2016、YY 0018-2016制定性能研究指標。注冊申請人還應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的作用機理、適用部位、產(chǎn)品特點及臨床常見失效模式提供相應(yīng)的性能研究資料。

表4列出了肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品常見力學性能研究指標，注意應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的設(shè)計及變更特征和設(shè)計開發(fā)風險點選擇和添加相應(yīng)的性能指標，但相應(yīng)的選擇理由應(yīng)明確進行論述。進行力學性能試驗時，一般根據(jù)有限元分析或數(shù)值計算選取受力最差情況進行試驗（如考慮模擬骨塊的等級、臨床適用部位、縫線錨釘組合等因素）。根據(jù)申報產(chǎn)品處于最差情況的型號規(guī)格，再選擇已上市同類產(chǎn)品中最接近的型號規(guī)格的性能數(shù)據(jù)進行對比。力學性能試驗方法可參考相關(guān)標準進行測試，若需要修改公認的標準檢驗方法或自行制定檢驗方法時，需匹配產(chǎn)品的設(shè)計特點或具體使用方式，例如特殊工裝及測試樣品的制備方法，應(yīng)在支持性資料中詳細論證檢驗方法及測試結(jié)果可接受限的合理性。此外，肌腱韌帶固定系統(tǒng)中的錨釘或肌腱韌帶固定螺釘結(jié)構(gòu)型式不同于骨接合植入物用的接骨螺釘，在進行插入器與錨釘作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩試驗時，可不必完全參考YY 0018-2016要求旋入四圈或外露五道螺紋，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的試驗方法。對于無相關(guān)標準可參考的力學性能（如帶線錨釘固定強度、帶袢鈦板固定強度、肌腱韌帶固定螺釘固定強度等）試驗方法建議模擬臨床使用及產(chǎn)品預(yù)期作用期限制定相應(yīng)的加載載荷和循環(huán)周期等參數(shù)。力學性能指標的可接受性建議與已上市同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進行對比，對于有針對性的國內(nèi)外行業(yè)標準或?qū)W術(shù)團體官方共識中的指標也可以接受。另外，對于高分子材料產(chǎn)品，建議提交老化前后產(chǎn)品性能對比研究資料；對于部分或全部可降解產(chǎn)品，應(yīng)提供降解性能研究資料，應(yīng)考慮材料、降解速率及產(chǎn)品力學性能隨時間的變化、降解產(chǎn)物研究；對于含有涂層的縫線或線圈，考慮到在手術(shù)過程中及在體內(nèi)循環(huán)應(yīng)力下可能出現(xiàn)涂層的剝落或磨損，建議提供涂層與基體的結(jié)合性能研究資料。

表4肌腱韌帶固定系統(tǒng)主要力學性能項目舉例

產(chǎn)品名稱	力學性能項目舉例
帶線錨釘	插入器與錨釘作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩； 敲入式錨釘?shù)牟迦胄阅埽?/span> 縫合針與縫線連接強度； 錨釘與縫線作為整體的固定強度（包括疲勞前后的固定強度、疲勞后縫線伸長量性能研究）； 縫線抗張強度； 縫合針彈性、韌性、針尖強度、刺穿力。
帶袢鈦板	鈦板與線圈的固定強度（包括疲勞前后的固定強度、疲勞后線圈伸長量性能研究）； 縫線抗張強度。
肌腱韌帶固定螺釘	插入器與螺釘作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩； 敲入式螺釘?shù)牟迦胄阅埽?/span> 固定強度（包括疲勞前后的固定強度）。

2.生物學評價研究

（1）預(yù)期與人體接觸的部分，均需要進行生物學評價，必要時進行生物學試驗，建議根據(jù)GB/T16886系列標準對產(chǎn)品的生物相容性進行評價。其中，植入人體的組件的生物學評價項目至少包括細胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、肌肉植入、熱原；與人體短暫接觸的組件的生物學評價項目至少包括細胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)。陽極氧化產(chǎn)品的生物學評價應(yīng)至少包括細胞毒性。

（2）實施或豁免生物學試驗的理由和論證可參照《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中相關(guān)要求。

3.動物實驗

醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應(yīng)采用科學、合理的評價方法，其中臨床前動物實驗是重要手段之一，其主要目的是初步評價醫(yī)療器械的安全性、有效性和可行性。針對肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品是否開展動物實驗建議參考《醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）。對于多數(shù)的肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品來說，通常不需要進行臨床前動物實驗。但針對可吸收類植入物（如可吸收錨釘或可吸收肌腱韌帶固定螺釘?shù)龋┙ㄗh進行動物實驗，并提供實驗動物的選擇依據(jù)，提供與擬申報產(chǎn)品預(yù)期用途相對應(yīng)的解剖部位應(yīng)用的動物模型的建立依據(jù)，提供植入物尺寸、骨長入體積測量準確性的驗證資料（方法學建立的驗證資料），提供觀察時間點的確定依據(jù)，各觀察時間點的觀察結(jié)果，并論述材料降解與骨長入的匹配情況、周圍炎癥反應(yīng)的情況以及肌腱韌帶固定效果并進行評價。動物實驗應(yīng)在獲得實驗動物使用許可證的機構(gòu)進行，并獲得相應(yīng)福利倫理審查和監(jiān)管。

4. MRI兼容性測試

鑒于肌腱韌帶固定系統(tǒng)主要用于軟組織與骨的固定，重點關(guān)注軟組織重建及功能恢復(fù)情況，而MRI檢查是評價軟組織功能的重要手段，因此針對該類產(chǎn)品進行MRI兼容性研究很有必要。如注冊申請人對申報產(chǎn)品進行了MRI兼容性的相關(guān)驗證，需根據(jù)YY/T 0987系列標準對產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。應(yīng)根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設(shè)備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)果，相關(guān)信息在說明書中予以明示。

如注冊申請人未對申報產(chǎn)品進行MRI兼容性的相關(guān)驗證，應(yīng)重點明確該產(chǎn)品尚未在MRI環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風險，應(yīng)審慎使用。

5.滅菌工藝研究

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。應(yīng)對輻照滅菌工序?qū)τ诟叻肿硬考�性能的影響進行評價，并提供驗證性能的確定依據(jù)、驗證方案及報告，以及接受指標的確定依據(jù)。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

6.產(chǎn)品有效期和包裝研究

（1）注冊申請人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期研究確認資料，依據(jù)YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》對產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗和實時老化試驗的方式驗證其有效期。產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應(yīng)同時進行。如果首次注冊時提交的是加速老化驗證資料，注冊申請人應(yīng)繼續(xù)實時穩(wěn)定性試驗。當加速老化試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準。

（2）注冊申請人應(yīng)提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進行分析研究和評價。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性。

（3）根據(jù)《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）的要求，無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合相關(guān)國家標準、國際標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。性能指標的制定應(yīng)參考相關(guān)國家標準/行業(yè)標準并結(jié)合具體產(chǎn)品的設(shè)計特性、預(yù)期用途和質(zhì)量控制水平，且性能指標不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準。如（八）1中所述，肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品可以參照類似產(chǎn)品和相關(guān)產(chǎn)品的國家標準和行業(yè)標準。需要注意的是，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的產(chǎn)品技術(shù)要求。如肌腱韌帶固定系統(tǒng)的縫線與YY 0167-2005中定義的縫線用途有顯著不同，其設(shè)計預(yù)期并非單純的縫合組織，而是要承擔固定軟組織的拉力。故在產(chǎn)品技術(shù)要求制定縫線性能指標時，如線徑和抗張強度等，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點和質(zhì)控情況制定性能指標的可接受值。肌腱韌帶固定系統(tǒng)技術(shù)要求中的性能指標可以參考如下項目進行制定，注冊申請人應(yīng)結(jié)合申報產(chǎn)品特點選擇或增加適用的性能指標：

1.帶線錨釘：縫線性能指標（材料、外觀、線徑、長度、抗張強度、褪色試驗）、錨釘性能指標（材料、外觀、尺寸、表面粗糙度、表面缺陷、硬度、陽極氧化表面元素定性分析）、縫合針性能指標（材料、外觀、硬度、表面粗糙度、彈性、韌性、針尖強度、穿刺力、耐腐蝕性能）、插入器性能指標（與人體接觸部分材料、外觀、表面粗糙度、硬度、耐腐蝕性能）、插入器與錨釘作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩、縫合針與縫線連接強度、錨釘與縫線的固定強度、降解性能、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量。

2.帶袢鈦板：鈦板性能指標（材料、外觀、表面粗糙度、表面缺陷、硬度、尺寸、陽極氧化表面元素定性分析）、線圈性能指標（材料、外觀、線圈長度、褪色試驗）、縫線性能指標（材料、外觀、線徑、長度、抗張強度、褪色試驗）、鈦板與線圈的固定強度、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量。

3.肌腱韌帶固定螺釘：螺釘性能指標（材料、外觀、表面粗糙度、表面缺陷、尺寸、硬度、旋入扭矩、斷裂扭矩、固定強度、降解性能、陽極氧化表面元素定性分析）、鞘套性能指標（材料、外觀、尺寸）、螺釘與鞘套的配合性能、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量。

性能指標對應(yīng)的檢驗方法的確定也是技術(shù)要求的主要內(nèi)容。檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準。對于需要自行制定的檢驗方法，應(yīng)在支持性資料中詳細論證檢驗方法及測試結(jié)果可接受限的合理性，如（八）1中所述。若需要在技術(shù)要求中規(guī)定終產(chǎn)品的材料性能，當原材料的化學成分、顯微組織等技術(shù)要求經(jīng)加工后仍適用于終產(chǎn)品，則可以列入性能指標。除非原材料的力學性能與成品的力學性能要求一致，否則產(chǎn)品技術(shù)要求中力學性能指標應(yīng)針對終產(chǎn)品而不包括針對原材料的內(nèi)容。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對逐型號規(guī)格進行說明。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

肌腱韌帶固定系統(tǒng)在同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應(yīng)為能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上不同型號、不同材質(zhì)的組件應(yīng)分別選取典型性產(chǎn)品進行檢驗，應(yīng)涵蓋結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、功能最多、配置最齊全的規(guī)格。舉例：不同材質(zhì)縫線、縫合針及插入器等均應(yīng)分別檢測。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計方案，明確產(chǎn)品工藝流程，提交工藝流程圖，明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認資料以及關(guān)鍵工藝的驗證資料。應(yīng)注明特殊過程和關(guān)鍵工序（如縫線編織、線圈編織、熱處理、表面處理、末道清洗、包裝封口和滅菌等），明確其過程控制點及控制參數(shù)，對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進行確認。如有外購組件，需提供外購質(zhì)量協(xié)議及驗收標準等信息。應(yīng)提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，闡述生產(chǎn)工藝過程的質(zhì)量控制標準及控制措施。

2.對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價報告。

3.注冊申請人應(yīng)提交研制、生產(chǎn)場地的相關(guān)信息，如：場地平面圖。如有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料。進口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。注冊申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)申報注冊的，還應(yīng)滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的相關(guān)要求。對于多數(shù)境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市且成熟的肌腱韌帶固定系統(tǒng)的產(chǎn)品來說，通常可通過免于進行臨床試驗路徑或同品種比對路徑提交臨床評價資料，但如果通過前期非臨床研究發(fā)現(xiàn)，申報產(chǎn)品力學性能較同類已上市產(chǎn)品差而無法論證其臨床可接受性、采用了同類已上市產(chǎn)品未出現(xiàn)的新材料或新工藝而無法通過非臨床研究證實其安全有效性、動物實驗中引起了一些需要臨床試驗數(shù)據(jù)確認的問題等情況下，需要提供申報產(chǎn)品自身的臨床試驗數(shù)據(jù)進行評價。鑒于肌腱韌帶固定系統(tǒng)產(chǎn)品覆蓋適用范圍較廣，涉及臨床試驗的應(yīng)納入各適用部位病例。各適用部位或各病情的病例可進行合并統(tǒng)計，病例數(shù)及分配應(yīng)滿足統(tǒng)計學要求且針對合并的適用部位或病情應(yīng)給出可行性解釋，并對合并后的適用部位進行分層隨機及亞組分析。通常不可吸收類植入物的臨床試驗的隨訪持續(xù)時間一般不少于6個月，應(yīng)確保產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)。可吸收類植入物的臨床試驗的隨訪持續(xù)時間或者長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)。評價指標應(yīng)充分考量術(shù)中器械操作性能、組織反應(yīng)及術(shù)后固定和功能重建效果、并發(fā)癥及不良反應(yīng)。對于臨床試驗未涵蓋的型號規(guī)格或適用部位，也應(yīng)提供相應(yīng)的臨床評價資料。

（十三）產(chǎn)品說明書和標簽要求

肌腱韌帶固定系統(tǒng)的說明書和標簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求。說明書、標簽的內(nèi)容應(yīng)當真實、完整、科學，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等應(yīng)相互一致，并符合相關(guān)標準和規(guī)范要求。

1.產(chǎn)品說明書

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

（2）注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位，進口醫(yī)療器械還應(yīng)當載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

（3）生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當標注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號；

（4）醫(yī)療器械注冊證編號；

（5）產(chǎn)品技術(shù)要求的編號；

（6）產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成、適用范圍；

（7）禁忌癥、注意事項、警示以及提示的內(nèi)容；

（8）使用說明或者圖示； 

（9）產(chǎn)品儲存、運輸條件和方法；

（10）生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

（11）醫(yī)療器械標簽所用的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋；

（12）說明書的編制或者修訂日期；

（13）其他應(yīng)當標注的內(nèi)容。

2.標簽和包裝標識。至少應(yīng)包括以下信息：

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

（2）注冊人名稱、住所、聯(lián)系方式，進口醫(yī)療器械還應(yīng)當載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

（3）醫(yī)療器械注冊證編號；

（4）生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當標注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號；

（5）生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

（6）根據(jù)產(chǎn)品特性應(yīng)當標注的圖形、符號以及其他相關(guān)內(nèi)容；

（7）必要的警示、注意事項；

（8）特殊儲存、操作條件或者說明。

醫(yī)療器械標簽因位置或者大小受限而無法全部標明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當標注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

三、參考文獻

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3．《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4．《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

6.《中華人民共和國藥典》（2015年版）

7. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

8.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9.《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

10.《醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）

11.《鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第14號）

四、編寫單位     

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。







下載：肌腱韌帶固定系統(tǒng)注冊技術(shù) 審查指導(dǎo)原則（2020年第36號通告附件1）.doc







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